Bağırsak Mikrobiyotası ve İnsan Sağlığı – İbrahim Muratoğlu

1. Giriş

Bağırsaklarımız sindirim sistemimizin bir parçası olmakla kalmayıp içerisinde barındırdığı karmaşık bir ekosistem olan mikrobiyotaya ve zaman zaman ikinci beyin olarak da adlandırılan enterik sinir sistemi adı verilen bir sinir ağına sahiptir. Günümüzde birçok insan, mikrobiyotasına gereken özeni göstermemektedir. Mikrobiyotanın karmaşık yapısını anlamak, sağlığımızı düzenlememize çok büyük katkı sağlayabilir. Mikrobiyotamızın dengesinin bozulması demek çeşitli hastalıklara kapı aralamak demektir.

Dengesiz ve düzensiz beslenme, işlenmiş gıdaların tüketimi, bilinçsiz antibiyotik kullanımı, yetersiz prebiyotik ve probiyotik tüketimi, stres, çevre, gibi etmenler sindirim sistemini dolayısıyla vücudumuzu olumsuz yönde etkilemektedir.

Bu çalışmada mikrobiyotamıza, mikrobiyotamızı değiştiren etmenlere ve bu etmenlerin sağlığımıza etkilerine değineceğiz. Odağımız daha çok beslenme alışkanlıkları, antibiyotik kullanımı, probiyotikler, prebiyotikler, fermente gıdalar ve son olarak enterik sinir sistemi üzerine olacaktır.

2. Mikrobiyota

Mikrobiyota terimi son yıllarda büyük ilgi odağı haline geldi ve insan sağlığı üzerinde olan etkisi ön plana çıktı. Mikrobiyota, vücudumuzun içinde ve dışında yaşayan mikroskobik canlılardan oluşur. Mikrobiyotada bakteriler, virüsler, mantarlar gibi çeşitli mikroorganizmalar yer alır ve bu mikroorganizmalar vücudun çeşitli yerlerinde bölgelerinde yer alırlar [1].

Bağırsak mikrobiyotası, mikrobiyotanın en yoğun ve çeşitli olduğu yerlerden birisidir. Sindirim sistemimizdeki rolü çok büyüktür. Bu topluluk vitamin üretimi, kalsiyum, magnezyum, demir gibi iyonların emilimi, patojenlere karşı koruma, histolojik gelişim, bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi ve sindirilemeyen gıdaların, kısa zincirli yağ asitlerine fermente edilmesi gibi işlevleri üstlenir [3,4,5].

Bağırsak mikrobiyotasında 100 trilyona yakın mikroorganizma bulunur [6]. Yaygın bir inanışa göre insan vücudunda bulunan bakterilerin insan hücrelerine oranının 10:1 olduğu söylenir.    Ancak 2016 yılında yayınlanan bir makalede oranın 1:1’e daha yakın olduğuna dikkat çekilmektedir [7].

2.1 Mikrobiyotayı Değiştiren Etmenler

Mikrobiyota, insan sağlığını etkileyen en önemli etmenlerden birisidir. Sağlıklı bir insanın mikrobiyotasındaki yararlı ve zararlı mikroorganizmalar bir denge içindedir. Bu dengenin bozulması sonucunda disbiyoz oluşur. Bununla birlikte solunum yolu hastalıkları, kardiyovasküler hastalıklar, karaciğer hastalıkları ve diyabet gibi çeşitli hastalıklar ortaya çıkar [2,8].

Hal böyle olunca mikrobiyotamızı değiştiren etmenleri öğrenmek ve hayatımızı ona göre şekillendirmek büyük önem arz etmektedir. Mikrobiyotamızı değiştiren etmenler olarak Çevre [9,10], hayvan ve insanlara yakınlık [11], beslenme [12,13,14,15], genetik [16], antibiyotik kullanımı [17,18,19,20], stres etkenine maruz kalma [21,22] ve yaşın ilerlemesi [23] gibi etmenler yer almaktadır.

2.1.1 Beslenme Alışkanlıkları

Beslenme alışkanlıkları, insan mikrobiyotasını büyük ölçüde etkileyen önemli bir faktördür. Her gün tükettiğimiz yiyecekler, bağırsaklarımızdaki mikrobiyotanın bileşimini değiştirerek insan sağlığını büyük ölçüde etkiler [24,25,26,27].

Bu alandaki son araştırmalardan birinde, diyetin bağırsak mikrobiyotası üzerindeki etkileri incelendi ve mikrobiyotanın belirli bağırsak tipleri (enterotipler) tarafından şekillendirildiğini gösterdi [24]. Araştırma, protein ve hayvansal yağ ağırlıklı bir diyetin (bacteroides enterotipi) karbonhidrat ağırlıklı bir diyet (prevotella enterotipi) ile karşılaştırıldığında nasıl farklılık gösterdiğine dikkat çekildi [24]. 98 sağlıklı bireyin dışkı örnekleri 16S rRNA dizileme yöntemi kullanılarak analiz edildi ve farklı beslenme alışkanlıklarına sahip bireylerin mikrobiyotalarının belirgin farklılıklar gösterdiği belirtildi [24]. Ek olarak, kontrollü bir beslenme deneyi, yüksek yağ/düşük lif veya düşük yağ/yüksek lif diyetlerine başlandığında mikrobiyotanın 24 saat içinde değişebildiğini ve enterotip kimliğinin 10 günlük süre boyunca sabit kaldığını gösterdi [24].

Yine başka bir çalışmada bir grup deneğe hayvan kaynaklı bir diyet, diğer bir gruba bitki kaynaklı bir diyet uygulanmış olup yapılan dışkı analizleri sonucunda kısa vadede bağırsak mikrobiyotasının yapısını ve aktivitesini değiştirdiği gözlenmiştir [12].  Hayvan bazlı diyet, safra toleranslı mikroorganizmaların (Alistipes, Bilophila ve Bacteroides) bolluğunu artırırken, bitki polisakkaritlerini metabolize eden Firmicutes düzeyini (Roseburia, Eubacterium rectale ve Ruminococcus bromii) azalttığı gözlemlenmiştir [12]. Hayvan bazlı diyetin ilerleyen günlerinde Bilophila wadsworthia bakterisinin bolluğu ve aktivitesindeki artış, diyet yağı, safra asitleri ve iltihaplı bağırsak hastalığına yol açabilen mikroorganizmaların gelişimini artırma potansiyeline sahip olduğuna dikkat çekilmiştir [12]. Ayrıca hayvan bazlı diyetin deoksikolik asit seviyelerini artırdığı gözlenmiştir [12]. Deoksikolik asit mikrobiyal metabolizma sonucu ortaya çıkan bir safra asididir ve karaciğer kanserine neden olabileceği bilinmektedir [28].

2.1.2 Antibiyotik Kullanımı

Mikrobiyotamızı değiştiren en büyük etmenlerden birisi de antibiyotik kullanımıdır. Antibiyotiklerin bilinçsiz ve gereksiz bir şekilde kullanımı başta antibiyotik direnci olmak üzere çeşitli hastalıklara yol açabilir [17,18,20]. Antibiyotik direnci küresel ve önemli bir sağlık sorunudur [29].

Antibiyotiğin mikrobiyota üzerindeki olumsuz etkilerine örnek olarak, mikrobiyal çeşitliliğin azalması, mikrobiyotanın işlevlerinin bozulması ve antibiyotiğe karşı direnç geliştiren mikroorganizmaların oluşumu gibi etkiler örnek verilebilir [19,31].

Birçok bakteri türüne karşı etkili olan antibiyotikler, yani geniş spektrumlu antibiyotikler bağırsak mikrobiyota çeşitliliğini azaltmaktadır [32]. Vücut sağlığımız için zararlı bakterileri etkisiz hale getirmekle birlikte vücut sağlığımız için yararlı olan mikropları da öldürmektedir [33].

2015 yılında yayımlanan bir çalışma, 1 milyonu aşkın denek üzerinde gerçekleştirildi ve bu denekler arasında yaklaşık 200.000 diyabet hastası bulunuyordu. Bu çalışma, 2-5 antibiyotik kürü alan hastalarda, özellikle penisilin, sefalosporinler, makrolidler ve kinolonlar gibi belirli antibiyotik gruplarına maruz kalanların diyabet riskinde bir artış olduğunu gösterdi [34]. Diyabet riski, alınan antibiyotik kürü sayısı arttıkça artış gösteriyordu [34]. “Ek olarak, insanlarda tip 2 diyabetin bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerle ilişkili olduğu [35], bütirat üret bakterilerde azalma görüldüğü [36], Bifidobacterium’un azaldığı [37], ve Firmicutes’in azaldığı [38] rapor edilmiştir” [39].

2.1.3 Prebiyotikler ve Probiyotikler

Mikrobiyotamızı olumlu anlamda şekillendiren temel unsurlardan biri prebiyotikler ve probiyotiklerdir. Prebiyotikler bağırsak mikrobiyotası tarafından laksit asit, bütirik asit ve propiyonik asit gibi kısa zincirli yağ asitlerine fermente edilirler [40]. Prebiyotikler, bağırsakta bulunan faydalı probiyotik bakterilerin gelişimini ve aktivitesini desteklemek amacıyla kullanılan doğal bileşikler olarak tanımlanabilir [41,42]. Bu bileşikler bağırsak sağlığını destekler ve faydalı olan mikroorganizmaların çoğalmasına yardımcı olur [41,42]. Prebiyotikler “kuşkonmaz, şeker pancarı, sarımsak, hindiba, soğan, yer elması, buğday, bal, muz, arpa, domates, çavdar, soya fasulyesi, insan ve inek sütü, bezelye, fasulye vb. gibi farklı diyet gıda ürünlerinde doğal olarak bulunurlar [40]”. Görüldüğü gibi prebiyotik içeren gıdaların birçoğu lif içermektedir. Ancak şunu da hatırlatmak gerekir; lif içeren her gıda prebiyotik sınıfına girmez [43].

Prebiyotikler, gastrointestinal bozukluklar, bağışıklık sistemi, sinir sistemi, cilt ve metabolik sendrom gibi çeşitli sağlık sorunlarının önlenmesi ve tedavisinde önemli bir rol oynayabilirler. Bu nedenle, prebiyotiklerin potansiyel faydaları bir dizi farklı sağlık alanında araştırılmıştır.

Prebiyotik türlerinden en yaygın bilinenler arasında İnulin, Frukto-oligosakkaritler, Laktuloz ve Galakto-oligosakkaritler bulunmaktadır. [2]. Son yapılan çalışmalarda siyah ahudu ve yaban mersini gibi meyvelerden izole edilen polifenollerin de prebiyotik kriterlerini karşıladığı keşfedilmiştir [41].

Probiyotikler ise yeterli miktarda alındığında konakçıya sağlık açısından fayda sağlayan canlı mikroorganizmalar olarak tanımlanmıştır [44]. Probiyotikler mikrobiyotanın dengelenmesinde büyük rol oynarlar. Probiyotik türleri arasında özellikle Lactobacillus ve Bifidobacterium cinslerine ait olanlar bağırsak sağlığını iyileştirme potansiyeline sahiptirler [44]. Bu türlerin yanı sıra Enterococcus ve Saccharomyces cerevisiae gibi diğer mikroorganizmalar da bulunur. [41]. Enterococcus, gıda endüstrisinde yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Saccharomyces cerevisiae ise bira mayası, şarap mayası ve aynı zamanda ekmek mayası olarak da bilinir ve kullanılır.

Probiyotikler yaygın olarak süt ürünlerinde; yoğurt, kefir, ayran, peynir gibi gıdalarda bulunurlar. Bu gıdalarda Lactobacillus, Bifidobacterium ve Streptococcous gibi mikroorganizma türleri bulunur.

Probiyotiklerin vücudumuza gösterdiği faydalı etkilere bakacak olursak, olası hastalık yapıcı mikroorganizmaların üremelerinin engellenmesi ve zararlı mikroorganizmaların gelişimlerinin durdurulması, bağırsağın koruyucu bariyer işlevinin güçlendirilmesi, vücut bağışıklık sisteminin düzenlenmesi ve nörotransmitter maddeleri üreterek sinir iletiminin düzenlenmesidir [45]. Probiyotikler zararlı mikroorganizmaları, bakteriyosin ve benzerleri inhibitör maddeler ile, organik asitler, kısa zincirli yağ asitleri, karbondioksit, hidrojen peroksit, asetaldehit, asetoin, diasetil gibi metabolitler üretip engellerler [46].

Probiyotikler de tıpkı prebiyotikler gibi çeşitli hastalık semptomlarının hafifletilmesinde, önlenmesinde ve tedavisinde rol alırlar.

2.1.4 Fermente Gıdalar

Fermantasyon, genellikle mikroorganizmaların, özellikle bakteriler ve mayaların, oksijen olmadığı veya sınırlı olduğu koşullarda şekerleri alkoller, organik asitler veya diğer yan ürünler gibi farklı bileşenlere dönüştürdüğü bir metabolik süreçtir [47]. Bu süreç, enerji üretimi ve fermantasyon sonucu oluşan ürünlerin üretilmesi için kullanılır. Fermantasyon, birçok farklı organizma türü ve endüstriyel süreçte kullanılan bir yöntemdir. Örneğin, mayalar fermantasyon yoluyla şekerleri alkole veya ekmek yapımı sırasında karbondioksite ve ısıya dönüştürürler. Bu süreçte oluşan alkoller ve organik asitler birikerek gıdanın asitliğini artırır, bu da diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyerek enzim aktivitesini azaltır ve böylece gıdanın bozulma hızını düşürerek raf ömrünü uzatır [48].

Fermentasyon, karbonhidratların ve proteinlerin sindirilebilirliğini artırabilir. Ayrıca, fermente gıdaların sindirimi daha kolay hale getirilmesi, çiğ gıdalara toleransı olmayan bireyler için faydalı olmaktadır [49]. Bunun en büyük örneklerinden birisi laktoz intoleransı olan bireylerin fermente süt ürünlerini mesela cheddar peynirini tüketebilmesidir. Bunun nedeni laktik asit bakterilerinin laktozu sindirip fermente üründeki laktoz seviyesini azaltmasıdır [48]. Fermantasyon süreci, gıdalardaki mikroorganizmaların proteinleri amino asitlere ve şifrelenmiş biyoaktif peptitlere dönüştürebildiği, yağların daha sağlıklı formatlara, örneğin konjuge linoleik asite dönüştürülebildiği ve birçok farklı metaboliti, özellikle kısa zincirli yağ asitlerini üretebildiği bir süreçtir. Bu nedenle fermantasyon, biyoaktif bileşiklerin üretimini destekleyen önemli bir mekanizmadır [48]. Ayrıca, fermente gıdaların sağlığa bir dizi olumlu etkisi olduğu belirtilmiştir, bunlar arasında kan basıncının düşürülmesi, kolesterolün düşürülmesi, anti kanserojen etki, metabolik sendromların iyileştirilmesi, bağışıklık fonksiyonunun artırılması ve antioksidan içeriğinin sağlık üzerindeki olumlu etkileri bulunmaktadır [50].

3. Enterik Sinir Sistemi

Enterik sinir sistemi, gastrointestinal sistem ile merkezi sinir sistemi ve periferik sinir sistemi arasında işlevsel bir bağlantıdır. Enterik sinir sisteminde 200-600 milyon sinir hücresi bulunur [57]. Bu nedenle birçok bilim insanı tarafından ikinci beyin olarak adlandırılmaktadır [58,59,60,61].

Enterik sinir sistemi mikrobiyota, bağırsak bağışıklık sistemi ve endokrin sistemleriyle iş birliği yaparak karmaşık bir ağ oluşturur [57]. Enterik sinir sistemi, bağırsakların içerisinde bulunan bir sinir ağıdır ve bu ağ, bağırsakların işleyişini düzenleyen bir tür duyusal ve hareketli devre oluşturur. Bu sistem, bağırsakların hareketlerini, sindirim süreçlerini ve bağırsak savunma mekanizmalarını kontrol eder [62]. Mikrobiyota bölümünde açıkladığımız gibi, bağırsak sistemimiz çeşitli mikroorganizmaları barındırır ve bu organizmaların bağırsak işlevlerine katkıda bulunurlar. Enterik sinir sistemi de bağırsak sistemindeki hareketlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Ayrıca, bağırsak mikroorganizmaları ile enterik sinir sistemi arasında bir etkileşim olduğu düşünülmektedir. Bu etkileşimler, mikroorganizmalardan gelen bileşenler veya metabolitler tarafından başlatılan sinyallemeyi içerebilir ve bağırsak fonksiyonlarını etkileyebilir [57].

Enterik sinir sistemi, bağırsak sistemimizde çeşitli fonksiyonları düzenler ve koordine eder. Örneğin, bağırsak hareketleri, peristaltizm ve bağırsak mukozal bağışıklık gibi işlevler enterik sinir sistemi tarafından kontrol edilir [57,60]. Ayrıca, enterik sinir sistemi, bağırsaklardan merkezi sinir sistemine duyusal bilgi ileten vagus siniri lifleri aracılığıyla iletişim kurar [57,59,60]. Vagus siniri, bağırsaklardan gelen duyusal bilgileri merkezi sinir sistemine ileten bir sinir yolu olarak görev yapar. Bu iletişim, çift yönlüdür; yani sadece bağırsaklardan merkezi sinir sistemi tarafına değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemi tarafından da bağırsaklara doğru gerçekleşir [44,46,50]. Enterik sinir sistemi, bağırsaklardaki yerel işlevleri düzenleyen bir sinir ağıdır. Ancak, bağırsaklar çevresel değişikliklere yanıt vermelidir, bu nedenle merkezi sinir sistemi ile iletişim kurma yeteneği önemlidir. Vagus siniri iki sistem arasında köprü vazifesi görür. Bağırsaktan aldığı bilgileri merkezi sinir sistemine iletir, merkezi sinir sisteminden aldığı bilgileri de bağırsağa iletir [64,65]. Böylelikle bağırsak-beyin iletişimi sağlanmış olur.

Bağırsak-beyin etkileşimi, gastrointestinal homeostazın korunmasını sağlamakla kalmaz, duygusal durumu, motivasyonu ve yüksek bilişsel işlevleri de etkileyen karmaşık bir iletişim sistemi olarak bilinir [65]. Bu etkileşimlerin karmaşıklığı, bağırsak-beyin ekseni olarak adlandırılır. Bu eksende, bağırsak fonksiyonlarının düzenlenmesi, duygusal ve bilişsel süreçlerle merkezi sinir sisteminin entegrasyonu, bağırsak geçirgenliği, bağışıklık aktivasyonu, enterik refleksler ve entero-endokrin sinyalleme gibi bir dizi mekanizma bulunur [65]. Bu mekanizmalar nöro-immüno-endokrin aracılarını içerir. Bağırsak-beyin ekseni, otonom sinir sistemi, enterik sinir sistemi hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni gibi farklı bileşenleri içerir [65]. Sempatik ve parasempatik bölümleri bulunan otonom sinir sistemi, bağırsak hücrelerinden gelen duyusal sinyalleri alır ve merkezi sinir sisteminden bağırsak duvarına giden hareket sinyallerini kontrol eder. Organizmanın stres tepkilerini düzenleyen hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni, beyindeki önemli bir bölge olan limbik sistem de dahil olmak üzere birçok işlevi etkiler [65,66].

Bağırsak mikrobiyotasının bağırsak-beyin ekseni üzerindeki rolü de giderek daha fazla anlaşılmaktadır. Çeşitli araştırmalar, mikrobiyotanın sadece bağırsak hücreleri ve enterik sinir sistemi ile değil, aynı zamanda nöroendokrin ve metabolik yollar aracılığıyla doğrudan merkezi sinir sistemi ile de etkileşime girdiğini göstermektedir [65].

Mikrobiyota, kaygı, depresif benzeri davranışlar, otizm gibi duygusal ve davranışsal sorunları etkileyebilir. Bağırsak mikrobiyotasının bağırsak-beyin eksenine etkisi bağırsak mikrobiyotasını değiştirerek alınan sonuçlar doğrultusunda anlaşılmıştır [67]. Probiyotiklerin, prebiyotiklerin, antibiyotiklerin ve fermente gıdaların kullanımı gibi çeşitli kullanımlar duygusal durumu, stres durumunu ve bağırsak fonksiyonlarını etkileyebilir [64,68].  Bu çalışmalar, mikrobiyotanın bağırsak-beyin ekseni ile karmaşık bir şekilde etkileşime girdiğini göstermektedir. Psikolojik stres faktörleri, bağırsak mikrobiyotasının bileşimini ve biyokütlesini etkileyebilir. Kısa süreli stres etkenlerinin kullanımı bile mikrobiyotayı değiştirebilir [68,69,70,71].  Mesela sadece 2 saatlik bir sosyal stres maruziyeti, ana mikrobiyota bileşimini önemli ölçüde değiştirebilmektedir. Bu etkiler, nöroendokrin sistemler aracılığıyla gerçekleşir, yani otonom sinir sistemi ve hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni bu süreçte rol oynar [65]. Bu etkileşimler, afferent sinyallerin bağırsak hücrelerinden beyne ve efferent sinyallerin beyinden bağırsaklara iletilmesi yoluyla gerçekleşir [65]. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotasının bileşenleri, doğrudan nörotransmitter sinyalleri üzerinden beyinle iletişim kurabilirler [65]. Özellikle, bakterilerin nörotransmitter reseptörlerine sahip olduğu ve bu reseptörler aracılığıyla iletişim kurabildiği bulunmuştur [72]. Bununla birlikte, beyin sadece sinirsel iletişim yoluyla değil, aynı zamanda bağırsak fonksiyonlarını da etkileyebilir. Bu, bağırsak hareketliliği, salgı üretimi ve bağırsak sıvısının işlenmesi gibi işlevleri içerir. Bu işlevler, farklı bakteri gruplarının büyüdüğü mukus tabakası ve biyofilm gibi mikrobiyal habitatlara bağlıdır. Bu habitatların bozulması, bağırsak mikrobiyotasını etkileyebilir [65,73].

4. Sonuç

Bu çalışmada, mikrobiyotanın sağlığımız üzerindeki önemini ve mikrobiyotamızı değiştiren etkenleri inceledik. Beslenme alışkanlıkları, antibiyotik kullanımı, prebiyotikler, probiyotikler ve fermente gıdaların, mikrobiyota dengemizi önemli ölçüde etkileyebildiğini vurguladık. Mikrobiyotanın sağlığımız için çok önemli olduğunu ve mikrobiyotamızı değiştiren etmenlere dikkat edilmesi gerektiğinden bahsettik.

Dikkat edilmediği durumlarda mikrobiyotadaki mikropların dengesinin bozulabileceğini ve bu dengesizliklerin çeşitli hastalıklara neden olabileceğini ele aldık. Ayrıca, mikrobiyotanın sağlığımıza olumlu etkileri olduğunu belirttik ve probiyotikler, prebiyotikler ve fermente gıdalar gibi mikrobiyotayı destekleyen unsurların önemine dikkat çektik.

Son olarak, yazımızın son bölümünde ikinci beyin olarak da adlandırılan enterik sinir sisteminin mikrobiyota ve beyin arasındaki ilişkisini inceledik. Bu ilişkinin son zamanlarda yapılan yeni araştırmalarla daha fazla anlaşıldığını ve vücut sağlığı açısından büyük öneme sahip olduğunu vurguladık.

Not: Çalışmada kullanılan neredeyse tüm kaynaklar ücretsiz makalelerden oluşmaktadır. Ücretsiz sürümlerine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ adresine girip makale isimlerini aratarak ulaşabilirsiniz.

Yazar: İbrahim Muratoğlu

Kaynak: İbrahim Muratoğlu, Bağırsak Mikrobiyotası ve İnsan Sağlığı, https://www.researchgate.net/profile/Ibrahim-Muratoglu , Erişim Tarihi: 04.12.2023

5. Kaynakça

[1] Ursell, L. K., Haiser, H. J., Van Treuren, W., Garg, N., Reddivari, L., Vanamala, J., Dorrestein, P. C., Turnbaugh, P. J., & Knight, R. (2014). The intestinal metabolome: an intersection between microbiota and host. Gastroenterology, 146(6), 1470–1476. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.03.001

[2] Hou, K., Wu, ZX., Chen, XY. et al. Human microbiota composition in different locations. Predominant bacterial genera in the oral cavity, respiratory tract, skin, gut, and vagina are highlighted. Microbiota in health and diseases. Sig Transduct Target Ther 7, 135 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00974-4

[3] Hillman, E. T., Lu, H., Yao, T., & Nakatsu, C. H. (2017). Microbial Ecology along the Gastrointestinal Tract. Microbes and environments, 32(4), 300–313. https://doi.org/10.1264/jsme2.ME17017

[4] Gensollen, T., Iyer, S. S., Kasper, D. L., & Blumberg, R. S. (2016). How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science (New York, N.Y.), 352(6285), 539–544. https://doi.org/10.1126/science.aad9378

[5] Bäumler, A. J., & Sperandio, V. (2016). Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature, 535(7610), 85–93. https://doi.org/10.1038/nature18849

[6] Ley, R. E., Peterson, D. A., & Gordon, J. I. (2006). Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell, 124(4), 837–848. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.02.017

[7] Sender, R., Fuchs, S., & Milo, R. (2016). Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell, 164(3), 337-340. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.01.013

[8] Marchesi, J. R., Adams, D. H., Fava, F., Hermes, G. D., Hirschfield, G. M., Hold, G., Quraishi, M. N., Kinross, J., Smidt, H., Tuohy, K. M., Thomas, L. V., Zoetendal, E. G., & Hart, A. (2016). The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut, 65(2), 330–339. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309990

[9] Ursell, L. K., Van Treuren, W., Metcalf, J. L., Pirrung, M., Gewirtz, A., & Knight, R. (2013). Replenishing our defensive microbes. BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 35(9), 810–817.  https://doi.org/10.1002/bies.201300018

[10] Lee, K. H., Song, Y., Wu, W., Yu, K., & Zhang, G. (2020). The gut microbiota, environmental factors, and links to the development of food allergy. Clinical and molecular allergy : CMA, 18, 5. https://doi.org/10.1186/s12948-020-00120-x

[11] Song, S. J., Lauber, C., Costello, E. K., Lozupone, C. A., Humphrey, G., Berg-Lyons, D., Caporaso, J. G., Knights, D., Clemente, J. C., Nakielny, S., Gordon, J. I., Fierer, N., & Knight, R. (2013). Cohabiting family members share microbiota with one another and with their dogs. eLife, 2, e00458. https://doi.org/10.7554/eLife.00458

[12] David, L. A., Maurice, C. F., Carmody, R. N., Gootenberg, D. B., Button, J. E., Wolfe, B. E., Ling, A. V., Devlin, A. S., Varma, Y., Fischbach, M. A., Biddinger, S. B., Dutton, R. J., & Turnbaugh, P. J. (2014). Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature, 505(7484), 559–563. https://doi.org/10.1038/nature12820

[13] Spencer, M., Gupta, A., Dam, L. V., Shannon, C., Menees, S., & Chey, W. D. (2016). Artificial Sweeteners: A Systematic Review and Primer for Gastroenterologists. Journal of neurogastroenterology and motility, 22(2), 168–180. https://doi.org/10.5056/jnm15206

[14] Suez, J., Korem, T., Zeevi, D., Zilberman-Schapira, G., Thaiss, C. A., Maza, O., Israeli, D., Zmora, N., Gilad, S., Weinberger, A., Kuperman, Y., Harmelin, A., Kolodkin-Gal, I., Shapiro, H., Halpern, Z., Segal, E., & Elinav, E. (2014). Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 514(7521), 181–186. https://doi.org/10.1038/nature13793

[15] Rinninella, E., Cintoni, M., Raoul, P., Lopetuso, L. R., Scaldaferri, F., Pulcini, G., Miggiano, G. A. D., Gasbarrini, A., & Mele, M. C. (2019). Food Components and Dietary Habits: Keys for a Healthy Gut Microbiota Composition. Nutrients, 11(10), 2393. https://doi.org/10.3390/nu11102393

[16] Benson, A. K., Kelly, S. A., Legge, R., Ma, F., Low, S. J., Kim, J., Zhang, M., Oh, P. L., Nehrenberg, D., Hua, K., Kachman, S. D., Moriyama, E. N., Walter, J., Peterson, D. A., & Pomp, D. (2010). Individuality in gut microbiota composition is a complex polygenic trait shaped by multiple environmental and host genetic factors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(44), 18933–18938. https://doi.org/10.1073/pnas.1007028107

[17] Konstantinidis, T., Tsigalou, C., Karvelas, A., Stavropoulou, E., Voidarou, C., & Bezirtzoglou, E. (2020). Effects of Antibiotics upon the Gut Microbiome: A Review of the Literature. Biomedicines, 8(11), 502. https://doi.org/10.3390/biomedicines8110502

[18] Becattini, S., Taur, Y., & Pamer, E. G. (2016). Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends in molecular medicine, 22(6), 458–478. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2016.04.003

[19] Zhang, L., Huang, Y., Zhou, Y., Buckley, T., & Wang, H. H. (2013). Antibiotic administration routes significantly influence the levels of antibiotic resistance in gut microbiota. Antimicrobial agents and chemotherapy, 57(8), 3659–3666. https://doi.org/10.1128/AAC.00670-13

[20] Kim, S., Covington, A., & Pamer, E. G. (2017). The intestinal microbiota: Antibiotics, colonization resistance, and enteric pathogens. Immunological reviews, 279(1), 90–105. https://doi.org/10.1111/imr.12563

[21] Molina-Torres, G., Rodriguez-Arrastia, M., Roman, P., Sanchez-Labraca, N., & Cardona, D. (2019). Stress and the gut microbiota-brain axis. Behavioural pharmacology, 30(2 and 3-Spec Issue), 187–200. https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000478

[22] Bailey, M. T., Dowd, S. E., Galley, J. D., Hufnagle, A. R., Allen, R. G., & Lyte, M. (2011). Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation. Brain, behavior, and immunity, 25(3), 397–407. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2010.10.023

[23] Mariat, D., Firmesse, O., Levenez, F., Guimarăes, V., Sokol, H., Doré, J., Corthier, G., & Furet, J. P. (2009). The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC microbiology, 9, 123. https://doi.org/10.1186/1471-2180-9-123

[24] Wu, G. D., Chen, J., Hoffmann, C., Bittinger, K., Chen, Y. Y., Keilbaugh, S. A., Bewtra, M., Knights, D., Walters, W. A., Knight, R., Sinha, R., Gilroy, E., Gupta, K., Baldassano, R., Nessel, L., Li, H., Bushman, F. D., & Lewis, J. D. (2011). Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science (New York, N.Y.), 334(6052), 105–108. https://doi.org/10.1126/science.1208344

[25] Spencer, M., Gupta, A., Dam, L. V., Shannon, C., Menees, S., & Chey, W. D. (2016). Artificial Sweeteners: A Systematic Review and Primer for Gastroenterologists. Journal of neurogastroenterology and motility, 22(2), 168–180. https://doi.org/10.5056/jnm15206

[26] Suez, J., Korem, T., Zeevi, D., Zilberman-Schapira, G., Thaiss, C. A., Maza, O., Israeli, D., Zmora, N., Gilad, S., Weinberger, A., Kuperman, Y., Harmelin, A., Kolodkin-Gal, I., Shapiro, H., Halpern, Z., Segal, E., & Elinav, E. (2014). Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 514(7521), 181–186. https://doi.org/10.1038/nature13793

[27] Rinninella, E., Cintoni, M., Raoul, P., Lopetuso, L. R., Scaldaferri, F., Pulcini, G., Miggiano, G. A. D., Gasbarrini, A., & Mele, M. C. (2019). Food Components and Dietary Habits: Keys for a Healthy Gut Microbiota Composition. Nutrients, 11(10), 2393. https://doi.org/10.3390/nu11102393

[28] Yoshimoto, S., Loo, T., Atarashi, K. et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 499, 97–101 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12347

[29] Smith, R. A., M’ikanatha, N. M., & Read, A. F. (2015). Antibiotic resistance: a primer and call to action. Health communication, 30(3), 309–314. https://doi.org/10.1080/10410236.2014.943634

[30] Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. 2013 Retrieved from http: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Erişim tarihi: 18.09.2023

[31] Patangia, D. V., Anthony Ryan, C., Dempsey, E., Paul Ross, R., & Stanton, C. (2022). Impact of antibiotics on the human microbiome and consequences for host health. MicrobiologyOpen, 11(1), e1260. https://doi.org/10.1002/mbo3.1260

[32] Dubourg, G., Lagier, J. C., Robert, C., Armougom, F., Hugon, P., Metidji, S., Dione, N., Dangui, N. P., Pfleiderer, A., Abrahao, J., Musso, D., Papazian, L., Brouqui, P., Bibi, F., Yasir, M., Vialettes, B., & Raoult, D. (2014). Culturomics and pyrosequencing evidence of the reduction in gut microbiota diversity in patients with broad-spectrum antibiotics. International journal of antimicrobial agents, 44(2), 117–124. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2014.04.020

[33] Blaser, M. Stop the killing of beneficial bacteria. Nature 476, 393–394 (2011). https://doi.org/10.1038/476393a

[34] Boursi, B., Mamtani, R., Haynes, K., & Yang, Y. X. (2015). The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk. European journal of endocrinology, 172(6), 639–648. https://doi.org/10.1530/EJE-14-1163

[35] Everard, A., & Cani, P. D. (2013). Diabetes, obesity and gut microbiota. Best practice & research. Clinical gastroenterology, 27(1), 73–83. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2013.03.007

[36] Qin, J., Li, Y., Cai, Z., Li, S., Zhu, J., Zhang, F., Liang, S., Zhang, W., Guan, Y., Shen, D., Peng, Y., Zhang, D., Jie, Z., Wu, W., Qin, Y., Xue, W., Li, J., Han, L., Lu, D., Wu, P., … Wang, J. (2012). A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature, 490(7418), 55–60. https://doi.org/10.1038/nature11450

[37] Wu, X., Ma, C., Han, L., Nawaz, M., Gao, F., Zhang, X., Yu, P., Zhao, C., Li, L., Zhou, A., Wang, J., Moore, J. E., Millar, B. C., & Xu, J. (2010). Molecular characterisation of the faecal microbiota in patients with type II diabetes. Current microbiology, 61(1), 69–78. https://doi.org/10.1007/s00284-010-9582-9

[38] Larsen, N., Vogensen, F. K., van den Berg, F. W., Nielsen, D. S., Andreasen, A. S., Pedersen, B. K., Al-Soud, W. A., Sørensen, S. J., Hansen, L. H., & Jakobsen, M. (2010). Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PloS one, 5(2), e9085. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009085

[39] Pluznick J. L. (2014). Gut microbes and host physiology: what happens when you host billions of guests?. Frontiers in endocrinology, 5, 91. https://doi.org/10.3389/fendo.2014.00091

[40] Davani-Davari, D., Negahdaripour, M., Karimzadeh, I., Seifan, M., Mohkam, M., Masoumi, S. J., Berenjian, A., & Ghasemi, Y. (2019). Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods (Basel, Switzerland), 8(3), 92. https://doi.org/10.3390/foods8030092

[41] You, S., Ma, Y., Yan, B., Pei, W., Wu, Q., Ding, C., & Huang, C. (2022). The promotion mechanism of prebiotics for probiotics: A review. Frontiers in nutrition, 9, 1000517. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1000517

[42] Lin, C. S., Chang, C. J., Lu, C. C., Martel, J., Ojcius, D. M., Ko, Y. F., Young, J. D., & Lai, H. C. (2014). Impact of the gut microbiota, prebiotics, and probiotics on human health and disease. Biomedical journal, 37(5), 259–268. https://doi.org/10.4103/2319-4170.138314

[43] Slavin J. (2013). Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits. Nutrients, 5(4), 1417–1435. https://doi.org/10.3390/nu5041417

[44] Kechagia, M., Basoulis, D., Konstantopoulou, S., Dimitriadi, D., Gyftopoulou, K., Skarmoutsou, N., & Fakiri, E. M. (2013). Health benefits of probiotics: a review. ISRN nutrition, 2013, 481651. https://doi.org/10.5402/2013/481651

[45] Sánchez, B., Delgado, S., Blanco-Míguez, A., Lourenço, A., Gueimonde, M., & Margolles, A. (2017). Probiotics, gut microbiota, and their influence on host health and disease. Molecular nutrition & food research, 61(1), 10.1002/mnfr.201600240. https://doi.org/10.1002/mnfr.201600240

[46] Tharmaraj N, Shah NP (2009) Antimicrobial effects of probiotics against selected pathogenic and spoilage bacteria in cheese-based dips. Int Food Res J 16:261–276. http://www.ifrj.upm.edu.my/16%20(3)%202009/1[1]%20Shah.pdf Erişim Tarihi: 21.09.2023

[47] Chilton, S. N., Burton, J. P., & Reid, G. (2015). Inclusion of fermented foods in food guides around the world. Nutrients, 7(1), 390–404. https://doi.org/10.3390/nu7010390

[48] Leeuwendaal, N. K., Stanton, C., O’Toole, P. W., & Beresford, T. P. (2022). Fermented Foods, Health and the Gut Microbiome. Nutrients, 14(7), 1527. https://doi.org/10.3390/nu14071527

[49] Çabuk, B., Nosworthy, M. G., Stone, A. K., Korber, D. R., Tanaka, T., House, J. D., & Nickerson, M. T. (2018). Effect of Fermentation on the Protein Digestibility and Levels of Non-Nutritive Compounds of Pea Protein Concentrate. Food technology and biotechnology, 56(2), 257–264. https://doi.org/10.17113/ftb.56.02.18.5450

[50] Şanlier, N., Gökcen, B. B., & Sezgin, A. C. (2019). Health benefits of fermented foods. Critical reviews in food science and nutrition, 59(3), 506–527. https://doi.org/10.1080/10408398.2017.1383355

[51] Prado, M. R., Blandón, L. M., Vandenberghe, L. P., Rodrigues, C., Castro, G. R., Thomaz-Soccol, V., & Soccol, C. R. (2015). Milk kefir: composition, microbial cultures, biological activities, and related products. Frontiers in microbiology, 6, 1177. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01177

[52] Dimidi, E., Cox, S. R., Rossi, M., & Whelan, K. (2019). Fermented Foods: Definitions and Characteristics, Impact on the Gut Microbiota and Effects on Gastrointestinal Health and Disease. Nutrients, 11(8), 1806. https://doi.org/10.3390/nu11081806

[53] Altay, F., Karbancıoglu-Güler, F., Daskaya-Dikmen, C., & Heperkan, D. (2013). A review on traditional Turkish fermented non-alcoholic beverages: microbiota, fermentation process and quality characteristics. International journal of food microbiology, 167(1), 44–56. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2013.06.016

[54] Kim, H. J., Noh, J. S., & Song, Y. O. (2018). Beneficial Effects of Kimchi, a Korean Fermented Vegetable Food, on Pathophysiological Factors Related to Atherosclerosis. Journal of medicinal food, 21(2), 127–135. https://doi.org/10.1089/jmf.2017.3946

[55] Tamang, J. P., Watanabe, K., & Holzapfel, W. H. (2016). Review: Diversity of Microorganisms in Global Fermented Foods and Beverages. Frontiers in microbiology, 7, 377. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00377

[56] An, S. Y., Lee, M. S., Jeon, J. Y., Ha, E. S., Kim, T. H., Yoon, J. Y., Ok, C. O., Lee, H. K., Hwang, W. S., Choe, S. J., Han, S. J., Kim, H. J., Kim, D. J., & Lee, K. W. (2013). Beneficial effects of fresh and fermented kimchi in prediabetic individuals. Annals of nutrition & metabolism, 63(1-2), 111–119. https://doi.org/10.1159/000353583

[57] Geng, Z. H., Zhu, Y., Li, Q. L., Zhao, C., & Zhou, P. H. (2022). Enteric Nervous System: The Bridge Between the Gut Microbiota and Neurological Disorders. Frontiers in aging neuroscience, 14, 810483. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.810483

[58] Calvani, R., Picca, A., Lo Monaco, M. R., Landi, F., Bernabei, R., & Marzetti, E. (2018). Of Microbes and Minds: A Narrative Review on the Second Brain Aging. Frontiers in medicine, 5, 53. https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00053

[59] Schneider, S., Wright, C. M., & Heuckeroth, R. O. (2019). Unexpected Roles for the Second Brain: Enteric Nervous System as Master Regulator of Bowel Function. Annual review of physiology, 81, 235–259. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021317-121515

[60] Goldstein, A. M., Hofstra, R. M., & Burns, A. J. (2013). Building a brain in the gut: development of the enteric nervous system. Clinical genetics, 83(4), 307–316. https://doi.org/10.1111/cge.12054

[61] Holland, A. M., Bon-Frauches, A. C., Keszthelyi, D., Melotte, V., & Boesmans, W. (2021). The enteric nervous system in gastrointestinal disease etiology. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 78(10), 4713–4733. https://doi.org/10.1007/s00018-021-03812-y

[62] Allaire, J. M., Crowley, S. M., Law, H. T., Chang, S. Y., Ko, H. J., & Vallance, B. A. (2018). The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity. Trends in immunology, 39(9), 677–696. https://doi.org/10.1016/j.it.2018.04.002

[63] Patel, Y. A., & Pasricha, P. J. (2020). Enteric Neuromodulation for the Gut and Beyond. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 10(1), a034355. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a034355

[64] Bravo, J. A., Forsythe, P., Chew, M. V., Escaravage, E., Savignac, H. M., Dinan, T. G., Bienenstock, J., & Cryan, J. F. (2011). Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(38), 16050–16055. https://doi.org/10.1073/pnas.1102999108

[65] Carabotti, M., Scirocco, A., Maselli, M. A., & Severi, C. (2015). The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Annals of gastroenterology, 28(2), 203–209.

[66] Sudo, N., Chida, Y., Aiba, Y., Sonoda, J., Oyama, N., Yu, X. N., Kubo, C., & Koga, Y. (2004). Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. The Journal of physiology, 558(Pt 1), 263–275. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388

[67] Saulnier, D. M., Ringel, Y., Heyman, M. B., Foster, J. A., Bercik, P., Shulman, R. J., Versalovic, J., Verdu, E. F., Dinan, T. G., Hecht, G., & Guarner, F. (2013). The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenterology. Gut microbes, 4(1), 17–27. https://doi.org/10.4161/gmic.22973

[68] Distrutti, E., O’Reilly, J. A., McDonald, C., Cipriani, S., Renga, B., Lynch, M. A., & Fiorucci, S. (2014). Modulation of intestinal microbiota by the probiotic VSL#3 resets brain gene expression and ameliorates the age-related deficit in LTP. PloS one, 9(9), e106503. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106503

[69] De Palma, G., Blennerhassett, P., Lu, J., Deng, Y., Park, A. J., Green, W., Denou, E., Silva, M. A., Santacruz, A., Sanz, Y., Surette, M. G., Verdu, E. F., Collins, S. M., & Bercik, P. (2015). Microbiota and host determinants of behavioural phenotype in maternally separated mice. Nature communications, 6, 7735. https://doi.org/10.1038/ncomms8735

[70] Diaz Heijtz, R., Wang, S., Anuar, F., Qian, Y., Björkholm, B., Samuelsson, A., Hibberd, M. L., Forssberg, H., & Pettersson, S. (2011). Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(7), 3047–3052. https://doi.org/10.1073/pnas.1010529108

[71] Ait-Belgnaoui, A., Han, W., Lamine, F., Eutamene, H., Fioramonti, J., Bueno, L., & Theodorou, V. (2006). Lactobacillus farciminis treatment suppresses stress induced visceral hypersensitivity: a possible action through interaction with epithelial cell cytoskeleton contraction. Gut, 55(8), 1090–1094. https://doi.org/10.1136/gut.2005.084194

[72] Schicho, R., Krueger, D., Zeller, F., Von Weyhern, C. W., Frieling, T., Kimura, H., Ishii, I., De Giorgio, R., Campi, B., & Schemann, M. (2006). Hydrogen sulfide is a novel prosecretory neuromodulator in the Guinea-pig and human colon. Gastroenterology, 131(5), 1542–1552. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.08.035

[73] Macfarlane, S., & Dillon, J. F. (2007). Microbial biofilms in the human gastrointestinal tract. Journal of applied microbiology, 102(5), 1187–1196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.2007.03287.x

[74] Kapak tasarımı, biorender.com sitesi ve görsel düzenleme programı kullanılarak Utku Melih Muratoğlu tarafından oluşturulmuştur.